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漫邮免疫世界

    免疫学看来像是十九世纪末与二十世纪始的新兴科学,可是由邮海中我们可以窥见这门科学的发展与历练,在这领域个人的邮品只是些微而已,但辗转其背后的故事却是值得省思的。

1.前言

     免疫(Immunity)一字依字根Immunis,拉丁文之意为豁免的意思,免疫一词见于东非法赛利亚(Pharsalia)诗人卢卡纽斯Marcus Annaeus Lucanus (39 – 65AD)记载公元60年前的史诗,描述非洲北部某部落抵抗蛇毒的情形。免疫的来源来自抗体,当生物体被感染后,会产生特殊蛋白质与之抵御,这种特殊蛋白质就是抗体,而疫苗是一种生物制剂,为特定疾病提供积极的后天性免疫能力,疫苗通常是含有类似于致病性微生物,制剂来源可能是微生物、毒素、表面蛋白质一部分、或已减弱致病性、或已灭菌的微生物等形式所制成,这种制剂他可以刺激有机体的免疫系统系统,将这一制剂标示为具有威胁性的入侵者,并加以摧毁,它的结构纪录或称免疫记忆等形式保存于系统内。

2.慨论

    免疫学是生物学的一支,它涵盖所有生物有机体内免疫系统的研究。免疫系统的蓝图包括生理功能运行的免疫机制,正常运作与对抗传染性疾病,以及疾病状态免疫功能紊乱,在原位、体内或体外,引起免疫学成分之物理性、化学性与生理特性的变化,重要的免疫系统淋巴器官为胸线与骨髓、脾脏、扁桃体、淋巴管、淋巴结、腺样体和肝脏等主要淋巴组织。免疫系统许多组份是细胞性的,与任何具体器官无关,嵌入或周遭遍布于全身组织。可应用于其他基础医学与临床医学上,器官移植、肿瘤学、病毒学、细菌学、寄生虫学、精神病学与皮肤科学等。

3.历史

    当医学家对疾病与病原菌体还未明了时,史前疾病是超自然的,他是「坏行为」或「邪念」所造成,希波克拉底时期以四种体液不平衡等解释,直到微生物学及相关科学被诠释后。公元前430年,雅典风生瘟疫,当时的哲学家、历史学家修汐砥德Thucydides (460 – 400 BC),提出以前次瘟疫中恢复健康的人,可照顾此次弥患瘟疫的病人,文中提到:「曾弥患疾病者,他懂得这种疾病,不畏惧不恐慌生病与死亡,让具有此心的恢复者来照顾病人,是最好的了,且无人曾遭遇第二次病痛的侵犯。」,可惜行政与掌权者对此理论无动于衷。

   公元一千年左右中国就有以干燥的人痘结痂粉末,以吸入或喷入鼻腔内,明朝出版的「免疫类方」,其免疫之意与西方的免疫是有所不同,古代构成瘟疫自是人们所恶,瘟疫防范之道就是免疫,书中所列方法包刮上述外,经过瘟疫病痛者的衣物,给未受瘟疫者穿等等,都说明了中国在免疫学上的贡献,是不可抹煞的。印度、奥斯曼帝国与东非等应该是在十五世纪有接种的实施,方法是以人痘结痂粉末植入人体皮肤内,土耳其在1967年发行人痘接种输入250周年纪念(图一),经丝路传入是很合理的,而奥斯曼帝国的纪录可能是被普遍执行后才开始。

3.1中世纪时期

  第一位详细陈述由病原菌感染及其相关防御之道,是伊斯兰医生雷兹Al-Razi (865 - 925),著作 Kitab fi al-jadari wa-al-hasbah (对应天花与麻疹),谈到天花与麻疹的临床征状与防御方法,如暴露于特定区域以获取持久的防御能力等等。整个中世纪时期,鼠疫、天花、斑疹伤寒等热病蹂躏整个大地,甚至于哥伦布发现新大陆时,除了掠夺杀害之外,可怕的传染病与天花、梅毒,让印加文化几乎消失殆尽。

3.2詹纳的改革

 人痘接种传入西方世界是英国驻土耳其大使夫人蒙妲古Mary Wortley Montagu (1689 - 1762),纪录是1721年。蒙妲古夫人在给友人的信件中提到土耳其老妇人,如何以大针头数量的天花浓汁划入小孩手背中,小孩只会发烧并拥有少量豆疹,之后就复原了等等。之后不顾宗教界与社会与论的反对,分二次为自己小孩种人痘,甚至越级报告给当时的卡罗琳王妃,并被国王乔治一世采用了,起先是以死囚来做实验,后来才广为推行,在监狱施行接种的是御医米德Richard Mead (1673 - 1754),苏俄女皇凯瑟琳二世知道此事之后,特意邀请英国医师迪姆斯达尔Baron Thomas Dimsdale (1712 - 1800),事后重赏还升官封爵。

英国医师詹纳Edward Jenner (1749 – 1823,图二)觉得人痘接踵并不完善,死亡风险依然存在。在一个偶然的机会,一位挤牛奶女工的问诊中,得知得过牛痘可以防止得到天花,1798年引用牛痘病毒感染于一位儿童(图三),并获得良好的效果,这种温和的感染却可以造成惊人的安全的天花免疫,就被广为推广。图四为奥地利所发行牛痘输入二百周年纪念,图五为日本琉球医生仲地纪仁输入牛痘接种一百二十周年纪念。

  十九世纪末期英国查德威克爵士Sir Edwin Chadwich (1800 - 1890),等仕绅大力推动公共卫生,城市卫生环境得以改善,降低死亡率。立法施行牛痘接种亦是此一时期的里程碑。当时接种后发给接种证书,邮寄到家中,这是黄皮书的首次使用历史。

3.3巴斯德与疫苗

  种牛痘的效果令人刮目相看。法国的巴斯德Louis Pasteur (1822 – 1895,图六)为疫苗研制开辟了新途径,1880年法国农业因鸡霍乱而苦无对策之际,巴斯德再度接受委托,巴斯德以带有病原菌的饲料喂食健康鸡,鸡只一一死亡,与科贺假设吻合,在一个偶然的机会,使用了剩余的菌落,还好这些未入列的对照组,都活下来了,然后使用新的菌落时,未食用旧菌落的鸡全数死亡,这些对照组丝毫不受影响,甚至将毒性加强依然健壮如常。图七票幅左边可见巴斯德突破的微生物如炭疽杆菌、鸡霍乱弧菌等。

  巴斯德培养时发现,当培养基无法让微生物在快速成长时(图八),微生物数量开始缓慢,而且其毒性或致病性皆会降低,世代培养也是累计降低,但其免疫性能却依然稳定安全可靠。1880年巴斯德家禽霍乱疫苗成功,1881年炭疽疫苗再度成功,1885年狂犬病疫苗又成功。这些非常重大的成就,从世界各国包括俄皇都捐赠巨款,赞助成立巴斯德研究所,1888年研究所成立,巴斯德当然成为首任院长,直到1895年逝世为止。现今有多位自称巴斯德人的学者,依然在奋力于微生物学领域,成就依然非凡。

   1800年牛痘接种称为Vaccination(图九),为了与当时社会大众所认知的人痘接种variolation有所区分,以及英国在天花预防医学立法与执行上的成就,在十九世纪末期巴斯德及其团队在疫苗接种陆续开发,及追思詹纳珍贵成就,1891年巴斯德将疫苗定名为vaccine。

3.4主动免疫疗法

  这个领域最早可能是在米特利达逖六世Mithridates Ⅵ (135 – 63BC),他谈到蛇毒的主动免疫方法,使用类似现代类毒素血清疗法,建议喝下毒蛇喂养动物的血,依御医玛蕾西耶Jean de Maleissye认为当这些喂养动物被注入少量毒液后,身体必然拥有解毒要件,包括减毒或变换组件的蛇毒。这种在中国称之「以毒攻毒」的疗法,在西方以减毒来打造宽容的解毒剂,一直被引用直到文艺复兴时期,并被命名为Methridate,十九世纪之医学著作Theriacum Andromachi列出不少类似处方,包括来自中国与印度的处方。

  巴斯德的培养技术是以肉汤为主,但在纯培养技术肉汤并不是很理想的方法,德国微生物学家科贺(图十)在1882年提出以琼脂来培养,菌落的取得与定量也更因此缝纫而解了,另一助理派崔Julius Richard Petri (1852 - 1921)在1887年提出,以可蒸气灭菌的圆形玻璃培养皿来培养,微生物学的培养鉴定技术更进一步。德国微生物学、血液学与免疫学家艾利希Paul Ehrlich (1854 – 1915,图十一),服务于科贺的传染病研究所,是在1890-95年间,与贝灵同是研究抗毒素(图十二),1908年与梅契尼可夫共得诺贝尔生理医学奖,褒奖在免疫学上的贡献,艾利希最广为人们所熟悉的是化学疗法与治疗梅毒的606。在免疫学上的贡献包刮了淋巴球及单核球(图十三)、嗜酸性球与嗜碱性球等功能的铨释。在与贝灵同事时,他引用了米特利达逖的观念,白喉抗毒素血清含量与临床效能的比对,都是艾利希所指导研究出来的,后来到史提格丽特兹公立血清管制研究所担任所长时,也创立了毒素与抗毒素的国际单位制度。这些规范把免疫学与疫苗更规格化。

4免疫系统

  免疫系统是以分层防御与保护生物体,首先是物理屏障防止病原体侵入生物体,第二层就是先天性免疫系统,所有动植物均有此系统,第三层是后天免疫系统,在先天性免疫系统反应而被活化。免疫系统及细胞上抗原是由不同的细胞与蛋白所组成,当外来粒子或病原体侵入生物体,真正可以办识病原体是B淋巴细胞与T淋巴细胞,B细胞受刺激后可分泌产生抗体,与病原体抗原反应,中和掉病原体的致病性;T细胞又可分为辅助T细胞与杀手T细胞两种,辅助T细胞可以帮助B细胞产生抗体,杀手T细胞可直接杀死侵犯的病原体。免疫系统的防御策略包括体液与血球,细胞外的病原体可直接抗体与之对抗,细胞内的病原体则需杀手T细胞加以攻击。

 1908年诺贝尔生理医学得主苏俄生物学家梅契尼可夫Ilya Ilich Metchnikoff (1845 – 1976,图十四),在他1892年发表的「发炎时的比较病理学」理论,当时他以一朵玫瑰花的刺插入海星体内,在24小时之内他见到有细胞围绕着入侵物周遭,这些细胞后来被发现具有吞噬的功能,故称之为吞噬细胞。吞噬细胞细胞膜不断延展卷曲直到包围整个病原体,在细胞内的包涵体与溶媒体整合后,消化病原体或颗粒。吞噬细胞包括巨噬细胞、中性颗粒白血球细胞与树突细胞等,吞噬作用是常见的生理功能,清除正常代谢细胞与不正常病因而亡细胞等。东加在2016年发行梅契尼可夫逝世百周年纪念小型张(图十五)一套二枚,我们可以很清楚看见吞噬作用过程。

补体系统是对入侵的病源体表面进行攻击之生化反应,这个系统有超过二十种不同的蛋白质,他就是补体可补充协助抗体对抗入侵的病原体。通过补体与识别病原体的抗体结合,与病原体表面多醣体结合来完成歼灭任务。补体的发现是比利时微生物学与免疫学家波尔德Jules Jean Baptiste Vincent Bordet (1870 – 1961,图十六)所发现,他曾在巴黎巴斯德研究所与梅契尼可夫同事过,补体的发现是在1898年,也就是他将离开巴黎进入布鲁塞尔巴斯德研究所分院时,他发现补体会触发炎症反应并召集相关免疫细胞,调理素或包围抗原表面并标记抗原,消灭或溶解抗原,甚至将抗原与抗体混合物清除。在诊断免疫学补体更是被运用的琳璃尽致,最有名的是梅毒血清反应,德国微生物学家瓦畲曼August von Wassermann (1866 - 1929)所发明,在诊断梅毒与传染疾病管理更是得心应手。

美国免疫学家毕尤勒Bruce Alan Beutler (1957 - ,图十七),与卢森堡裔法国生物学家霍夫曼Jules A. Hoffmann (1941 - ,图十八),两人因发现先天性免疫系统的启制,各获得2011年诺贝尔生理医学奖四分之一的奖金,加拿大免疫学家史坦曼Ralph Marvin Steinman (1943 – 2011),因发现树突状细胞和后天性免疫系统的作用机制,而获得该年二分之一的奖金。毕尤勒从实验鼠体内分离出肿瘤坏死因子tumor necrosis factor-alpha (TNF),这因子在炎症反应或内毒素休克等均扮演关键角色,当重组因子与因子受体蛋白质,迫使免疫球蛋白重键与受体二聚化,确立肿瘤坏死因子的清除。这些分子结构反应机制被引入药界,Etanercept是在这种状况产生,使用于治疗风湿性关节炎、Crohn氏症与其他形式炎症。当脂多醣体启动生物体的免疫系统,生物体克隆脂多醣体受体会定位,六零年代以来科学家一直认为是主要基因来主导并标示此类异物,毕尤勒发现此类内毒素是由一种称为类铎受体toll-like receptor (TLR4)来处理此类复杂异物的跨膜组件,而TLRs其中有十个组件已知存在于人类,所类受体是引起人类重症炎症反应、内毒素休克及自体免疫性疾病的发病机制核心。霍夫曼与毕尤勒均发现免疫系统亦有类似基因学家在研究果蝇的铎基因,霍夫曼加强了梅契尼可夫的实验,再注入苏云金芽孢杆菌Bacillus thuringiensis,并观察有大幅增加巨噬细胞及吞噬功能等现象发生,进一步以分子化学研究抗微生物特性,确定了跨膜类铎受体的存在,通过NF-κ B启动进行保护免疫功能。

4.1免疫分子化学

  美国生物学家艾德曼Gerald Maurice Edelman (1929 – 2014,图十九),与英国生化学家波特Rodney Robert Porter (1917 – 1985,图二十),因诠释抗体详细结构共得1972年诺贝尔生理医学奖,在1960年艾德曼与研究团队与英国的波特,研讨抗体的化学结构,在取得抗体蛋白质片段并测出他们的序列后,发现共有四种类型,两个轻键与两个重键,二硫键联结成Y行具功能性的抗体,而可用的抗体蛋白序列,可以生物体产生许多不同的抗体蛋白质与类似抗体的恒定区与可变区等。1988年艾德曼提出免疫学的topobiology,这是达尔文免疫学的自然发展选择理论,推翻免疫二元论。

  丹麦裔英国免疫学家杰尼Niel Kai Jerne (1911 – 1994,图二十一),在1955年提出了免疫天择论,指出每个人体内都会具有大量各式各样的抗体,当外来抗原侵犯人体时,便会选择最适合的抗体来反应,此一抗原抗体结合分子,会刺激人体产生更多同类型抗体。1971年他在推出有关免疫细胞生成机制的诠释,1974年再接再厉提出网络理论(network theory),此理论简而言之,就是在一世代抗体与抗原结合时,在其中一部分是可变性的,也具有抗体的特异性,刺激产生二世代抗体,这二世代抗体表现出抗原可能产生的可变部位,当抗原产生突变并侵犯人体时,达到了有相关抗体可与之对应。这个网络理论也是杰尼获得1984年诺贝尔生理医学奖的原因。

  德国免疫学家柯勒George Jean Franz Köhler (1946 – 1995,图二十二),与阿根廷裔英国免疫学家麦尔斯坦 César Milstein (1927 - ,图二十三),在英国剑桥大学生物分子研究室研究,起先是以大鼠与小鼠的淋巴球细胞融合,在研究会产生什么抗体,后来改用骨髓瘤细胞做研究。骨髓瘤细胞是浆细胞的肿瘤细胞,可以产生大量抗单一抗原的抗体,他们以正常淋巴细胞与骨髓瘤细胞融合,这个融合细胞承袭了骨髓细胞永久生长的性质,又具备了淋巴细胞产生抗体的功能。这种细胞融合技术在免疫学研究上,提供了源源不断的研究素材。他们与杰尼共得1984年诺贝尔生理医学奖。

  日本生物分子学家利根川进(1939- ,图二十四)因发现抗体多样性的遗传学原理,而获得1987年诺贝尔生理医学奖。自从遗传学蓬勃发展以来,抗体的来源就有两派学说,种系理论Germ line认为制造抗体的基因来自遗传密码序列中,体细胞突变理论Somatic mutation认为抗体是因自身重新组合编码而衍生出来的,而且是多变性。利根川进发现突变的基因片段是由一条似非活耀或未编码的DNA所隔开。人类抗体由四条蛋白键组成,二条重键与二条轻键以Y型结构呈现,Y型结构的分岔处是高度变化区,这说明了抗体的特异性,这些重键与轻键的变化区,可以辨识病原或入侵的粒子,一旦黏附就开始引起一连串反应,引发免疫系统对抗入侵粒子,包括巨噬细胞的攻击。这些重键与轻键可变区域含有三个与二个遗传基因,阐明不同基因如何产生抗体的机制(图二十五)。

4.2演化免疫学

  有关抗原的反应能力取决于年龄、抗原类型、母体因素以及抗原所处部位。新生儿被认为是处于生理免疫机能丧失状态,因为出生前先天和后天性免疫反应,都是来自母亲的免疫系统,出生后就会对蛋白质抗原产生有利的反应,而非糖蛋白和多糖。

1957年代澳大利亚免疫学家伯内特Frank Macfarlane Burnet (1899 – 1985,图二十六) 采用杰尼的构思,提出免疫力克隆选择理论(或称枝落选择理论Clonal selection theory,简称CST),解释了人体内如何自己寻求启动「自我」与「无我」两个截然不同的境界,所谓自我就是以不触动破坏性的免疫防御系统;而无我就是类似对抗病原体或异体移植,所启动以破坏性的免疫防御系统,抵抗被设定为外来的侵略有机体为主,直到设定体被歼灭。英国生物学家麦达瓦Peter Brian Medawar ( 1915 – 1987),提供一系列实验证实伯内特的理论。两人因而共同获得1960年诺贝尔生理医学奖。麦达瓦出现于1977年科摩洛诺贝尔生理医学奖得主小型张,整个小型张图幅中最下方(图二十七)。

   美国免疫遗传学家班纳塞拉夫Baruj Benacerraf (1920 - ),对于组织兼容与抗原反应做更深入研究,反应程度依高、中、低与无等四种,他发现这些结果与反应依然可以用门德尔定律来求证,在班纳塞拉夫与史奈尔得1980年诺贝尔生理医学奖后,人们将免疫反应基因immune response gene 简称Ir,而巨噬细胞、T细胞与B细胞的表面含有相关反应抗原I associated antigen 简称Ia,抗体的产生需要这三种免疫细胞的合作,T细胞变成免疫细胞受制于巨噬细胞与抑制性T细胞,这些机制与Ia有关,背后又受制于Ir。

  法国免疫学家道塞Jean Baptiste Gabriel Joachim Dausset (1916 - ),在1958年发现人的白血球有组织兼容抗原Human leukocyte antigen 简称HLA,人类的主要组织兼容附体在第六对染色体上,到1977年时发现的组织容抗原有77个,组织兼容基因有五个。从史奈尔、班纳塞拉夫到道塞,看似风马牛不相干,但其共同点就是组织兼容性,也因此三人共的1980年诺贝尔生理医学奖。

  人类组织抗原或人类淋巴细胞抗原是在1950年发现,T细胞是在1960年发现,人体免疫小宇宙的挖掘是日以继夜的,这些成就也是突飞猛进令人瞠目结舌,医学研究人员在T细胞发现后,已知晓人类除了奥地利医生兰德施泰纳Karl Landsteiner (1868 – 1943)所发现的A与B血型抗原之外,1901年兰德施泰纳发现红血球上含有A与B血型抗原,1930年因而获诺贝尔生理医学奖。还有细胞上人类淋巴球抗原或组织兼容抗原,人体所以会排斥不同型组织抗原的器官,T细胞是关键角色细胞。

   澳大利亚免疫学家杜赫堤Peter C. Doherty (1940 - ,图二十八) 与瑞士免疫学家辛克纳吉Rolf M. Zinkernagel (1944 - ),以一株同病毒感染不同品种老鼠,不同纯种老鼠带不同组织抗原,单次病毒感染并未威胁到老鼠,经过这场免疫战役后,使得老鼠的淋巴器官累积不少T细胞,取出脾脏细胞并加入被感染之标的细胞,如杀手T细胞可辨识被感染标的细胞,标的细胞会被杀死,而正常细胞依然可存活,在这个实验中他们以交叉比对发现,不同品种的杀手T细胞无法辨识含不同组织抗原已受感染标的细胞。两人因此T细胞的辨识机能而获1996年诺贝尔生理医学奖。也就是说T细胞辨识病毒的方式,除了病毒抗原之外,另外还需自已细胞上的组织抗原,任何单一抗原组件均无法引起任何反应,而外来入侵抗原加上非本身组织抗原也无法引起免疫反应。

   加拿大免疫学家史坦曼Ralph Marvin Steinman (1943 – 2011,图二十九),他发现抗原、淋巴细胞与辅助细胞一起连结的免疫反应,获得2011年诺贝尔生理医学奖。这些是先天性免疫系统与后天性免疫间的重要一环,抗原呈递细胞antigen-presenting cell 简称APC,或称抗原呈现细胞或辅助细胞,在免疫反应机制中他可将抗原呈递给T细胞,APC是一群异质性细胞,白血球中主要有单核球、巨噬细胞与树突细胞等,细胞表面的主要组织兼容性复合体major histocompatibility complex简称MHC,可以和抗原结合,T细胞可以辨识这些MHC分子和抗原复合体,并加以清除。

4.3病理免疫学

  临床病理免疫学是研究由免疫系统混乱引起的疾病,如衰竭、异常行为和系统细胞元素的恶性生长等,并涉及其他系统疾病免疫反应在病理和临床中发挥作用。

  法国生理学家里歇Charles Robert Richet (1850 – 1935,图三十)因过敏反应研究,而获得1913年诺贝尔生理医学奖。1887年担任巴黎大学教授生理学,1890年开始以血清治疗研究,并与波堤耶Paul Portier (1866 – 1962,图三十一)研究全身性过敏性反应,1901年发现以血清治疗不见得会发生免疫作用,反而会发生过敏反应。里歇将此类全身性过敏性反应命名为aphylaxis,这是来自古希腊文意思为「对…不利」,后人建议改为anaphylaxis以利发音。过敏反应是损害自身的免疫反应,可分为四类,Ⅰ型这是实时急性反应由免疫球蛋白IgE所导致,可轻微到死亡过敏症状产生,与抗体结合可触发肥大细胞和嗜碱性白血球脱颗粒,此时Ⅱ型反应接踵而来,此时是由IgG与IgM接手,免疫复合体含抗原聚集体、补体蛋白、IgG与IgM等,没有及时处理则会进入Ⅲ型反应,而Ⅵ型反应多会出现自体免疫与感染性疾病的发生,此时会出现T细胞、巨噬细胞与单核细胞等。

  1978年法国发行一套六枚医学名人纪念邮票,其中有一枚乌克兰裔免疫过敏专科医生贺伯尔尼Bernard naftali Halpern (1904 – 1978,图三十二),贺伯尔尼尤其精专于组织胺,组织胺是有机含氮化合物,会引起局部免疫反应,组织胺出现于嗜碱性白血球、附近的结缔组织肥大细胞产生,促使微血管允许白血球等吞噬感染组织中的异物,局部炎症反应会引发红肿等症状。目前医疗院所几乎都有免疫过敏科的部门与诊间,最常见的是自体免疫反应疾病,也就是免疫系统攻击自己的抗原,例如关节炎与红斑性狼疮,而因免疫系统发生异常,引起各式的过敏反应,对于无害分子化合物产生反应,或过度激烈反应引起的变害也是求诊原因之一,而最令人觉得不安的就是后天免疫不全了。

  2008年诺贝尔生理医学奖委员会将该年奖项颁发给法国巴斯德研究院研究员蒙塔尼耶Luc Antoine Montagnier(1932 - ,图三十三),与同事法兰索娃丝Françoise Barré-Sinoussi (1947 - ,图三十四),两人在1983年发现艾滋病是因传染了人类免疫机能不全病毒Human immunodefificiency virus HIV(图三十五),这是较为世人所知晓的疾病,艾滋病毒会攻击T4淋巴细胞,他可以潜伏在宿主细胞内,也可以杀死或使细胞功能失效,由于T细胞被摧毁免疫细胞处于失控状态,故种种不会对人体造成威胁的病原菌,都会令宿主毫无招架之力的悲惨死亡。在潜伏期时病毒数量并不多,进入淋巴球、淋巴结、骨髓、中枢神经系统与脾脏等器官,潜伏时间可能数月至数年,缓慢地进行移植直到达治病量为止,当病毒发动攻击时是势如破竹,感染症状相继出现,病毒数量在血液中也急速上升。

4.4器官移植免疫学

  1912年诺贝尔奖得主法国血管外科缝合技术创立人卡雷尔Alexis Carrel (1873 – 1944,图三十六),早期当器官移植手术刚开始时,尤其在南非巴纳德医师Christiaan Neethling Barnard(1922 - ,图三十七)的心赃移植手术被开发研究时,就指出人体有一股生物力,会阻止异体间的器官移植,1940年代末期英国免疫学家麦达瓦(1960年诺贝尔奖得主,图三十八,罗马尼亚2010年邮戳),指出由于该生物力的存在,同种异体的器官移植需深思,其观察移植排斥反应与免疫系统耐受性等报告,成为后世在施行组织或器官移殖研究依据,故梅达沃被后世尊称为移植之父。美国华盛顿大学Fred-Hutchinson医学中心汤姆斯 Edward Donnall Thomas (1920 - ),及哈佛大学Brigham妇女医院穆雷医师Joseph Edward Murray (1919 - ,图三十九 ),他们不约而同突入器官移植的研究,汤姆斯是骨髓移植,穆雷则是肾脏移植的开创者,两人共得1990年诺贝尔生理医学奖,临床工作者再次因而受鼓舞,尤其是在器官移植手术上,更显出其特性。

   穆雷在1954年,成功完成同卵双生孪生子间的肾移植,在此之前对于异体移植,也就是捐赠者器官,给无亲属关系的接受者,但都无法成功,因肾脏有两颗易于取得捐赠器官,第一位执行肾脏器官移植的是苏俄的佛洛诺伊Yurii Voronoy (1895 - 1961) 在1936年执行,结果失败,后继有人继续尝试,但均败兴而归,至此科学家才知道,异体器官移植需再深入考虑排斥问题。器官免疫学因而迅速开展,为了结决异体器官移植的排斥问题,1959年穆雷与法国翰伯格Jean Hamburger (1901 - 1992),利用全身大量辐射来抑制器官接受者的免疫攻击,他们几乎同时于两个地方实施,非孪生子间的器官移植手术,并且圆满达成既定目标。人类器官免疫辨识系统,已因而知道主要组织兼容系统major histocompatibility system,是用来办识所有外来异物,器官移植的成败取决于捐赠器官组织与受体间的主要组织兼容系统,是否相配?人类淋巴球抗原已知其基因是位于第六对染色体上,代代相传亲子之间也不一定拥有兼容的辨识系统,但T淋巴细胞被激化后,手术的预后就会黯然了,除了辐射之外,穆雷又于1961年与英国剑桥大学的卡尼尔Roy York Calne (1930 - )合作,免疫抑制剂azathioprine于焉产生,造福肾脏移植病患,1980年卡尼尔小组又发现另一免疫抑制剂环孢灵素cyclosporin,亦可使用于血液透析仪里,嘉惠更多肾脏病患。肾脏移植的快速成长带动其他器官移植的进展。

  骨髓移植是与其他器官截然不同的,输入捐赠者的骨随细胞就含有捐赠者免疫细胞,当手术完成后,除了一般宿主对植体可能的排斥反应外,植入的免疫细胞亦会发挥辨识功能,反而攻击宿主的组织,导致一种严重「植体对宿主反应」graft versus host disease简称GVHD,这种反应能严重破坏皮肤及肠胃等器官。汤姆斯于1950年开始执行狗骨髓移植实验,以药物与放射线来破坏狗的古随即免疫系统,然后由静脉滴进另一只狗的骨随细胞,经由循环系统来到遭受破坏的骨随病重新生长,在这期间曾受病患恳求以人类来执行,在病例约二百件中,只有三例成功其余均失败,且这三例均是由兄弟档捐赠骨髓。这种结果明显指出应付宿主免疫系统对输入骨髓细胞攻击外,还要克服植体对宿主反应,后者的严重性更优于前者,关键点在人类淋巴球抗原配合试验。1969年起,其成功率大大提升,除了人类淋巴球抗原配对之外,汤姆斯还使用methotrexate来抑制免疫攻击及引起的植体对宿主反应,以后类固醇的使用以及环孢灵诉的使用,骨髓移植的成功率因而更提高了不少。

5疫苗

疫苗是用细菌、病毒或其他病原体包括肿瘤细胞等。可使生物体产生后天性免疫系统能力。使用策略不是一成不变,这样可类型呈现更有效率的免疫力,也可减少风险,并保有能力引发有机体产生有效应的免疫反应。这些策略包括以化学或物理方法处理。疫苗种类有多种,其历史也都耳熟能详,后列只依其先后顺序排列简述。

5.1天花疫苗

天花疫苗是来自不同的病原体,虽是相同类别的菌种,但对于被接种有机体而言,他是毫无致病性或轻微的症状,但对于有机体依然可以造成免疫性,这种疫苗另称异源疫苗或詹纳疫苗,较为熟悉为接种牛痘抗天花,及接种牛结核疫苗客人结核症。

5.2白喉破伤风疫苗

  发现白喉杆菌的致病性不是细菌而是他产生的毒素,是法国名微生物学家路克斯Emile Pierre Paul Roux (1853 – 1933,图四十)与同事耶尔森 Alexandre Jean Emile Yersin (1863 – 1943,图四十一) ,他们在1888年分离出白喉毒素。德国细菌学与免疫学家贝灵Emil Adolf von Behring (1854 – 1917,图四十二),他是柏林德国陆军医学院毕业,毕业后所职业大部分是外科,直到1889年回到柏林科赫医疗卫生研究所服务,才开始涉足细菌学,担任全职研究员。在科贺Heinrich Hermann Robert Koch (1843 – 1910)的带领下,所设定的研究目标是对抗微生物的方法,1890年与大学同学威尼克Erich Wernicke (1859 - 1928)研究抗白喉的方法,几乎同时他与日本留德学者北里紫三郎(1853 – 1931,图四十三),研究破伤风菌。他们所使用的实验动物是天竺鼠或鼠兔及兔子,这些非免疫性动物会被注射已经被感染无减毒细菌动物的血清,不适的动物可经管理纪录而被治疗,则所谓血清疗法。1891年第一位靡患白喉的小孩被治愈,1892年白喉疫苗才开始公开制造贩卖,并被普遍用于治疗白喉。但用于预防接种的白喉疫苗却是四十年后才开始推行,1940年英格兰与韦尔斯儿童开始实施白喉预防接种疫苗,使得白喉的死亡率更降低。贝灵因此一成就独得诺贝尔首届生理医学奖,图四十四可见贝灵肖像有其伟业血清治疗字样与制成安瓿和瓿瓶的疫苗成品。

5.3结核疫苗

  结核杆菌与结核菌素皆由德国科贺所发现,但疫苗的产生却依然无法突破,从中世纪以来,鼠疫与肺结核被戏称为黑死病与白死病,伦琴发现X射线后,人们更发现结核的弥患率很高,有不少人幼年时因感染轻,所以未发病,但X射线底片依然可见病变影子。1906年巴斯德研究院研究员卡迈特Léon Charles Albert Calmette(1863 – 1939,图四十五)与介岚Jean-Marie Camille Guérin (1872 – 1961,图四十六),发现以牛分枝杆菌来制备疫苗,可以治疗肺结核,1919年将该项研究成果转交巴斯德研究所,1922年正式在法国用于儿童防疫注射,但可惜刚开发时并不理想,甚至有不少的过敏案件发生。

5.4黄热病疫苗

  南非医生泰勒Max Theiler (1899 – 1972,图四十七),1926年发现黄热病是由黄热病毒所引起,这病毒可培养与鸡胚胎。泰勒把患病得猿猴肝脏抽出液,注射到天竺鼠,这样重复实验数代后,待其毒性减弱后,再注射于另一只猿猴体内,猿猴并未因此而死亡。1937年他在医学实验杂志中,发表这个称为17D的黄热病疫苗,解决了此一困扰人们的热带传染疾病,也因而获得1951年诺贝尔生理医学奖。

5.5脊髓灰质炎疫苗

  有许多传染疾病是由病毒所引起,但人类一直苦于无法求得有效的病毒培养方法,美国生物医学家恩德斯John Franklin Enders (1897-1965,图四十八),与同事小儿科医师病毒学家罗宾斯Frederick Chapman Robbins (1916 - 2003),及威伦Thomas Huckle Weller (1915 – 2008,图四十九),1941年三人尝试以各种组织细胞培养小儿麻痹症病毒,但到1949年才发现猴子肾脏组织细胞可以长出大量小儿麻痹病毒,这个突破可供研究人员对其他病毒的调查研究与其标准化及精确化,做一系列的规划,三人因而共同获得1954年诺贝尔生理医学奖,恩德斯更因而被尊称为现代疫苗之父。1955年美国微生物学家沙克Jonas Edward Salk (1914 – 1995,图五十)发明小儿麻痹疫苗,紧接着波兰沙宾 Albert Bruce Sabin (1906 – 图五十一)在1960年发明了口服沙宾疫苗。1994年美国卫生当局宣称已经二年未有小儿痲痹病例。

5.6麻疹疫苗

  美国生物医学家恩德斯John Franklin Enders (1897-1965),继小儿麻痹病毒的研究之后,在一位急性痲疹病人血液与咽喉洗涤液取得病毒,经体外数代培养减毒后,再经动物实验以及人体测试等,于1961年完成所有必然程序,参与者包括微生物学家琵伯斯Thomas Chalmers Peebles (1921 – 2010)。1971年美国默克制药股份有限公司的希尔曼Maurice Ralph Hilleman (1919 – 2005),将腮腺炎、麻疹与德国麻疹组合成三合一疫苗(简称MMR疫苗)。

6后言

  二十世纪前五十年先后发明了白喉、破伤风、结核、伤寒、霍乱及黄热病等疫苗,二次世界大战结束时,欧美人士出门旅行前先注射防疫针。1979年10月26日,世界卫生组织宣布世界上最后一位天花病人索马利亚的马林,已经在1977年治愈,并未再病发,1978年联合国发行一套四枚纪念(图五十二)。美国在1972年停止牛痘接种,其他国家也在1980年左右都停止。目前各种预防疫苗陆续发展进化与开发,看是大有进展,其实很多国家均未蒙利,因为发展中国家没足够能力与物力,来替国民实施预防注射。科学除了译码病毒等病原菌的序列,造福人群,但恐攻的生物战剂,也有可能会有经过更改序列的病原菌之可能性。

  1987年联合国发行一套六枚,呼应世界卫生组织名为免疫年,呼吁世人共同来提高疫苗施行率,让所有小孩都可获的预防注射,防止疾病的发生与减少病害,计有麻疹、破伤风、百日咳、结核、小儿麻痹与白喉(图五十三)。人类在免疫学上还有很多任务,有待世界村市民更努力去完成。

7参考数据:

1.生理医学桂冠-诺贝尔的荣耀/科学月刊社/天下远见出版股份有限公司

2.疫苗/读者文摘-奇妙的发明(The inventions that changed the world)/读者文摘远东有限公司/李勉民/1986年香港出版发行

3路易斯.巴斯德/人物科学史/牛顿 现代科技大百科/牛顿出版股份有限公司/高源清/1989年4月初版

4流行病史话-人类抗疫全纪录/张剑光、陈蓉霞、王锦/远流出版事业股份有限公司/远流香港出版公司发行/2005年4月初版一刷

5微生物学的世界/张碧芬、袁绍英、游呈祥/天下远见出版股份有限公司/第一版2004

6The Cambridge history of medicine/ Roy Porter/ Cambridge University Press 2006/ 6th printing 2011

7Nobel Prizes and the Immune System/ Nobelprizemedicine.org

8Birth of the science of immunology , 疫苗//维基百科


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